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ホルムアルデヒドガス殺菌
= 製造工場の殺菌消毒 =
※この文献は、日本工業出版 クリーンテクノロジー ７ 1998.7 Vol.8 No.7に掲載されたものです。
（株）メルシャンクリンテック 清崎 俊雄・杉浦 彰彦
はじめに
医薬品製造業を取り巻く環境は平成6年4月1日から実施された医薬品GMPによって大きな変化を迎えた。
今GMP体制ではバリデーションの導入により品質確保体制が強化され高品質医薬品の生産が期待されることになった。
また医薬品製造所の構造設備についても大幅な見直しが行われ、今回のテーマである製造所の殺菌に関して、その第6条関係で無菌製剤製造所の構造設備について上乗せ基準が規定された。
対象製造医薬品は注射剤、点眼剤、生物学的製剤と、新たに眼軟膏剤、注射用水が追加され、これらの製造所での清浄度管理の必要性が明確化された。
1. 製造所の清浄化
施設の清浄化はIC工場等のインダストリアルクリーンルーム（ICR）でも行われているが、空気清浄度（浮遊塵埃数）によって評価されるため、施設の清拭作業による除塵と高性能フィルタの除塵効果により確保されている。
一方医薬品製造所は空気清浄度に加え、微生物学的清浄度が要求されるバイオロジカルクリーンルーム（BCR）である。
空気清浄度は空調機器の改良とともにフィルタ（中性能、HEPA）によるところが大きく微生物学的清浄度はICRでの作業を無菌的に仕上げるという難点がある。新設医薬品製造所を清浄化しBCR化する場合、施設の清浄化は人手で達成可能でも、生産機器の内部、背部等人手で対処不可部分は機器の小型化にも拘わらず数多く存在している。
この部分を含めてより短時間に、いかに効率的に清浄化するかが問題であり、この微生物学的清浄化には施設のホルムアルデヒドガス殺菌が有効である。
日本および欧州の医薬品製造所でもホルムアルデヒドガス殺菌が施設清浄化（無菌化）に用いられているが、米国では薬剤を使用し清拭による除菌方法が主流で行われている。日本では市場開放ととみに米国系企業も日本で生産を開始しているが、国内工場の清浄法は米国での清浄化策によらずホルムアルデヒドガス殺菌が行われていることが多い。
米国での清浄化策によらずガス殺菌が行われる理由は多分に我国の多湿環境が影響しているとも考えられる。
以下に当社が行っている医薬品製造所の微生物学的清浄化作業-施設のホルムアルデヒドガス殺菌法を御紹介したい。
2. ホルムアルデヒドガス殺菌
ホルムアルデヒドガスは環境殺菌効果が大きく、殺菌剤に対して抵抗性を示す枯草菌（Bacillus subtilis）にも有効である。
ホルムアルデヒドガスの発生は表1に示す方法によるが、より効率的に発生させるのは、固体のパラホルムアルデヒド（純度75〜95％）または37％ホルマリンを加熱しガス化させる方法である。ホルムアルデヒド（HCHO）は分子量30で空気とほぼ同じであり空気中での拡散は垂直的にも均一な分布が推定される。ガス化したホルムアルデヒドは冷却されると固体パラホルムアルデヒド（水不溶性）に変化する。ガス化されたホルムアルデヒドは水溶性である。このように、存在する形態が変化することにより測定方法も変化する。ガス体ホルムアルデヒドは接触燃焼式濃度計（NABA）によって計測が可能である。
ホルムアルデヒドガスによる施設殺菌効果は今まで明確なバリデーションが行われずに実施されてきたが、今後はガス殺菌バリデーションが要求されることになる。当社では表2に示す項目をガス殺菌バリデーションとして取り入れ�機銑靴帽膤覆垢襪海箸鯆鶲討靴討い襦Ｊ擦擦謄�ス殺菌後実施する微生物学的環境検査（浮遊菌、付着菌）でコロニーを検出しないことで施設ホルムアルデヒドガス殺菌の有効性が確認される。
表1 環境ホルムアルデヒドガス殺菌| ホルムアルデヒド殺菌 | 1 | ガス殺菌方式 | 1. 乾式：パラホルムアルデヒド 2. 湿式：ホルマリン |
| 2 | 湿式発生方法 | 1. 白金触媒法 （メチルアルコール） 2. 過マンガン酸加熱法 （ホルマリン） 3. ホルマリン加熱 （ホルマリン） |
表2 ホルムアルデヒドガス殺菌バリデーション型
| 1 | 気相中ガス濃度 | 接触燃焼型ホルムアルデヒドガス濃度計で600ppm以上5時間を保持すること。 |
| 2 | バイオロジカルインジケータ | EOガス用インジケータ b.subtilis 106（ストリップ型・クラシャブル型）3 |
| 3 | ケミカルインジケータ | 500ppm以上のガス曝露で発色する。 各部に設置してガス濃度分布を確認する。 |
3. 医薬品製造所のホルムアルデヒドガス殺菌
対象となる施設は無菌製剤ゾーンといわれる注射剤、点眼財の充填室（クラス10,000、調整室、秤量室を含める場合もある）である。充填ゾーンはブース化されクラス100を確保している。このところ充填室全体をクラス100とする例も見られるようになった。（表3）。表4に製造所関連部の空気清浄度と微生物学的清浄度を、また表5にBCR清浄化の実施方法（概略）を示す。施設クリーンアップ（清浄化）は、【1】新規施設の立ち上げ時、【2】既存施設の清浄環境維持のために行われる。【2】.は毎週実施されるところもあるが施設管理（入室の管理を含め）が十分に行われているところは6ヶ月〜1年に1回の頻度で実施する例が多い。表5に従って施設クリーンアップ方法概略を以下に説明したい。
「1」 除菌
施設内の備品、設備に対して乾式または施設内注射用水（WFI）を使用する湿式の除塵作業である。
エアシャワー本体内、機械カバー内、オートクレープメンテナンススペースは清浄後化後のメンテ時に汚染を防止するために行う。ブース本体はWFIを含む不織布で拭き上げ、ビニールカーテンはWFIを噴霧し表面付着塵を除去し、噴霧液は付着塵ともども回収する。
「2」 低・中レベル消毒
この作業はガス殺菌を行わない脱衣室の消毒であり、低濃度の次亜塩素酸ナトリウムや殺菌消毒剤を噴霧して仕上げる。
「3」 ホルムアルデヒドガス殺菌準備
ガス殺菌はガス濃度、ガス曝露時間および環境温・湿度によってその成否が左右される。
ガス濃度を保持するにはガス殺菌の気密化が必要である。クリーンルーム（清浄域）・非清浄域間には着衣室、非常口等にエアタイト製ドアがあるがガスバリア性は期待できないためクリーンルーム内外でドア回りは紙製粘着テープで養生し気密性を確保する。その他に壁の開口部はポリエチレンシートで被覆し気密化を図る。またガス殺菌域には耐ガス性が期待できない煙感知型火災報知器、空調用温・湿度センサー、塵埃数測定 器検出口があり、これらもシートで気密被覆する。
「4」 ホルムアルデヒドガス殺菌
ガス発生器（電熱型）に理論気相中ガス濃度として1,000〜3,000ppm（95％パラホルムアルデヒドとして1.4〜4.2g/ｍ3、37％ホルマリンとして3.3〜10g/ｍ3）となる用量を設定しガス発生器に投入し加湿後ガスを発生させる。最終的に退出ドアを閉鎖しシートで養生し気密化する。（空調ダクト、ダンパーで気密性の確保が不可の場合は給・排気口をシートで養成する）。ガス保持時間はガス濃度との関連から設定し、ガス保持時間経過後は給気系を運転しガスを放出する。（ガスは洗気処理を行う）。気相中ホルムアルデヒドガス濃度低下を確認し、ブースを運転しフィルタ面に吸着したホルムアルデヒドを排出する。8時間以上空調を運転後、清浄域の空気清浄度、浮遊菌、付着菌検査を行い環境評価を行う。また気相中ガス濃度推移、バイオロジカルインジケータの培養結果、ケミカルインジケータの発色度合からガス濃度分布を確認し、統合的にホルムアルデヒドガス殺菌の有効性を確認する。
結語
施設のホルムアルデヒドガス殺菌は新しい方法ではないが、固相⇔気相に変化するホルムアルデヒドそのものによって、いまだ未解な点が多くあり、施設の清浄化への一助として、今後更に検討を加えたい。
【参考文献】
１． 坂本他、ホルムアルデヒドガス殺菌の滅菌に関する基礎的検討、第10回 環境感染学会総会（1995）
２． U.S. Pharmaceutical Forum，Sept.〜Oct. (1991)
| 清浄度 | 換気回数（回/hr） | 温度（℃） | 湿度（％） | ||
| 秤量室 | 10,000 | 8〜15 | 22±3 | 30〜50 | |
| 調整室 | 10,000 | 8〜15 | |||
| 洗浄滅菌室 | 10,000〜100,000 | 8〜15 | |||
| 充填室 | 10,000 | 20〜30 | |||
| ブース内 | 充填部 | 100 | |||
| 熔閉部 | 100 | ||||
| 検査・包装室 | 100,000 | 8〜15 | |||
表4 製造所関連部の空気清浄度と微生物学的清浄度
| 作業 | 清浄度クラス | 気流 | 浮遊微生物（NASA） | ＵＳＰ Ｆｏｒｕｍ（２） | ||
| ＞0.5μm/ｃｆｔ | ＞5μm/ｃｆｔ | 浮遊菌 （CFU/ｃｆｔ） |
付着菌（/25cm2） （器具表面等） |
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| 無菌操作 | 100 | 層流 | 100 | ｎｏｎｅ | 0.03 | 3 |
| 無菌操作近接区 | 100 | 乱流 | 100 | ｎｏｎｅ | 0.15 | 5 |
| 充填室 | 10,000 | 乱流 | 10,000 | 65 | 2.5 | 20 |
| 包装室 | 100,000 | 乱流 | 10,000 | 700 | − | − |
表5 施設清浄化方法
| 新規施設 | 立ち上げ |
| 既設施設 | クリーン環境保持 1.除塵（水洗） 2.低レベル消毒 3.中レベル消毒 4.ガス殺菌準備 ・重要機器養生 ・気密環境作出 5.ホルムアルデヒドガス殺菌 6.空調復帰 7.製造環境 |
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