医薬品製造施設などのクリーンルーム

■クリーンルームの清浄度規格

2010年1月現在のものでそれ以降の規格の変更があることをご理解ください

　クリーンルームには、半導体製造などを対象としたインダストリアルクリーンルーム（ICR）と微生物制御を含むバイオロジカルクリーンルーム（BCR）の2種類かあります。一般的なクリーンルームの清浄度に関する規格と、特に無菌医薬品製造におけるクリーンルームの清浄度(微粒子・微生物)の規格を整理してみます。医薬品・食品製造施設のクリーンルームもこれらの規格に適合する形で、設計、施工、管理されています。

1.　米国連邦規格/FED-STD-209E

　この規格は、原題を『制御された環境としてのクリーンルームとクリーンベンチについて』といい、ICRの規格としては、最も有名で、我が国でも長年使用されてきたものです。これは米国のFederal Standard209(FED-STD-209)といい1963年に制定されました。1立方フィート（以下ft³と記す）あたりの最大許容粒子数で表記します。FED-STDでクラス-１（0.5μm）とは、1ft³の中に、0.5μmの粒子が1個あることを意味します。1feet=0.3048m、1ft³=28.3リットルです。
　以後、209C,同D,同E（1992年にメートル法（IS単位）を優先し、英国単位（ft）を併記しました）（表-1）と改訂されてきましたが、ISO規格「ISO14644」の制定により2001年11月に廃止されましたがいまでも慣習的に使用されており、特に太字の英国単位100、1,000、10,000、100,000のクラスは米国cGMP規格のクラス表示に利用されています。

2. 日本工業規格/JISB9920

　この規格は、1975年に制定されました。『クリーンルームの空気清浄度の評価方法』といい、FS209Dを参考として、FED-STDとの整合性を保ちながらSI単位表記とし、さらに下記に述べるISO14644-1「空気清浄度クラス」のISO基準が1999年に制定されたのをもとに2002年に改正されました (表-2)。

3. ISO規格/ISO14644

　ISO14644-1「空気清浄度クラス」が1999年及びISO14644-2「清浄度クラスを維持するためのテストとモニタリング」のISO基準が2000年に制定されました(表-2)。これらの基準をもとに、上のJISB9920が2002年に見直され同等の規格となりました。

4.　三極GMP規格

　医薬品の製造におけるGMP規格では製造中の環境を評価することが重要と考え作業時、非作業時の浮遊塵埃数を規格に定めるようになりました。これは1997年EU-GMP補足ガイドラインにて定められました。ただし、無菌医薬品の製造において定めたものであり、クリーンルーム全体の対象ではありません。無菌医薬品製造区域の空気清浄度に関しては、主なものとしてはWHO-GMP、米国cGMP、USPおよびEU-GMP、J-GMP(日本)があります。EU-GMPは2008年に見直され、2009年3月に新たな規格に改正されました。(表-3)。

　2003年EU-GMP Annex 1改訂版によりグレードＡは開放系のクリーンルーム（層流）と閉鎖系のアイソレータやグローブボックス（一方向流）と定義されました。また、最初のEU-GMPでは、5μｍの最大許容微粒子数は0個と規定されていましたが、2003年EU-GMP Annex1改訂版により、制限値が1に設定されましたが、粒子測定器の電子ノイズなどによる誤差も考慮に入れるべきとのことで、2009年3月に改正されました。
　米国では、FDAから2004年9月に無菌操作法で製造される無菌医薬品のGMPガイダンス（Guidance for IndustrySterile Drug Products Produced by Aseptic ProcessingCurrent Good Manufacturing PracticeSeptember 2004Food and Drug Administration）が微生物規格を含め出ています。EU-GMPと異なる点は、非作業中（at rest）の概念がなく、粒子数、微生物数はすべて作業時の数字であることです。また、EU-GMPには規格として定義していないクラス1,000の規定があります(表-4)。

　以上記載したこれらの規格も、順次改定されていくので最新の情報を得なければなりません。また、日欧米三極の新医薬品の承認審査資料関連規則の整合化を図ることによる承認審査の迅速化などを目的として設立されたICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirments for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)の活動により、かつては各国の規格がかなり異なっていたが最近ではかなり近寄ってきています。
　ここで、もう一度、各国の規格の比較を塵埃数、クラス（グレード）表示、区域名称から表-7に整理してみます。

　これらの相互の関係は、JP,EU-GMPガイドでは、「非作業時」と「作業時」が規定され、「非作業時」の状態における微粒子の最大許容数は、米国連邦標準規格209EおよびISOの分類による規格と、グレードAおよびBでは、クラス100、M3.5およびISO5に、グレードCでは、クラス10,000、Ｍ5.5およびISO7に、また、グレードDでは、クラス100,000、M6.5およびISO8にそれぞれ相当します。一方、「作業時」の微粒子の最大許容数については、EU-GMPガイドでは、グレードAでは、クラス100、M3.5に、グレードBは、クラス10,000、M5.5に、また、グレードCでは、クラス100,000、M6.5にそれぞれ相当します。グレードDは対応する規格はありません。ISO13408-1ヘルスケアの無菌処理において、今まで清浄度のグレードで表示していたのを、製品品質に影響度が高いゾーンということで、重要操作区域(ゾーン)や支援区域(エリア)という表現が新たに出てきました。
今まで出てきた規格の記号を整理します。

工業的規格では
ISO: International Organization for Standardization
JIS: Japanese Standards Association
FED-STD（FS）: Federal Standard

医薬品製造の分野では
WHO-GMP: World Health Organization Good Manufacturing Practice
USP: The United States Pharmacopoeia
cGMP: （FDA）current Good Manufacturing Practice
EU-GMP: European Pharmacopoeia Good Manufacturing Practice
JP:Japanese Pharmacopoeia

などがあります。クリーンルームの製造業者は工業的規格をもとに設計施工しますが、無菌医薬品製造においては、クリーンルーム施工業者及び医薬品製造技術者は三極GMPやUSP，JPをもとにバリデーション及び施設の清浄度管理を行ないます。立場により求める規格が異なっているので注意しなければいけません。
　 私どものクリーンアップ作業は、クリーンアップ後の微生物学的環境レベルが、ＧＭＰや日本薬局法で定められた基準値に適合しているからいいということだけではなく、お客さまの施設の通常クリーンレベルもしくは通常維持管理レベルを上回るクリーン度を実現していくことが重要であると認識しております。

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